@ 2019.12.07 , 20:14

治疗猫滴虫的唯一有效药物罗硝唑被列入禁药,到底它能不能用?

投稿: 藻子渔

在上篇猫咪常年拉肚子甚至便血?你需要考虑是否感染了滴虫?中提到,罗硝唑是目前治疗猫胎儿三毛滴虫唯一有效的药物,但是由于药物在动物体内残留以及对人体可能存在的危害,最终被禁止用于食品动物。并且,即使是用于非食用的伴侣动物,罗硝唑也没有得到许可。

那难道只能等猫咪自己拉好几年肚子,自己“自愈”了吗?

并不是。通过很多渠道依旧可以买到罗硝唑。这篇文章的主旨并非推广罗硝唑,而是通过查阅很多文献,让大家正确认识这个药物,在使用的时候不会过分担心它的毒副作用,但也不会过于随意。

进一步了解罗硝唑

在上篇中我们提到了罗硝唑是一种禁药。是滴,在2002年被我们国家农业部列到了食品动物(用来养殖食用的动物)禁用清单里面(罗硝唑和甲硝唑都属于硝基咪唑类药物)。

被禁用的原因上篇也有提到,主要是对人体有一定伤害,而且在甲硝唑和罗硝唑在动物体内都会有残留[1][2],所以禁止在食品动物上使用。

那具体罗硝唑分别对动物和人有什么样的毒性和伤害呢?

急性毒性(机体(人或实验动物)一次(或24小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒效应,甚至引起死亡。): 半数致死量3400mg/kg,实验动物为大鼠[3]。
皮肤,眼睛,呼吸道腐蚀性:目前没有资料数据[3]。

短期毒性
在一组短期毒性的实验中,分别给小鼠服用0.5,100,200mg/kg/天 的罗硝唑,持续13周以后,所有老鼠都开始过度流口水,并且是摄入量最大的那只开始出现流口水的症状,尸检发现其睾丸,输精管和肾小管萎缩[4]。

另一个实验给2只雄性和2只雌性比格犬组口服洛硝唑。时间一周5天持续17周。用相同数量的狗作对照组。在整个研究过程中,对照组和25mg/kg/天组的狗保持健康。一周后200mg/kg/天 组的所有4只狗都出现患有强直性惊厥,表现出眼突性眼震,细微震颤,共济失调,后肢僵硬,口干和牙龈干燥,心动过速等等。两周后,摄入为100mg/kg/天 的狗表现出相似的体征。每天摄入200mg/kg 的狗还发现睾丸缩小,精子减少,心脏瓣膜出血以及淋巴萎缩[5]。

还有一个实验,5只成年狗,每天分别口服罗硝唑的0,10,20,40mg /kg/天。时间持续2年。34天后,由于不耐受,高剂量组摄入已降至30mg/kg/天。一年以后,口服10mg/kg/天 的狗偶有轻微的震颤和轻微的脱水。体重为20mg/kg/天 的狗表现出神经行为并反应过度。30mg /kg/天 组的狗表现出相同的体征,但强度更高,持续时间更长。另外,这些狗表现出厌食,体重减轻,共济失调以及阵挛性和强直性抽搐。这些狗狗除了被发现睾丸变小,心脏出血等相同的症状外,还被发现了白细胞减少和脑组织病变[6]。

总结:短期内服用安全计量的罗硝唑是安全的。即,一天一次,一次10-30mg/kg,14天左右,个人建议最好不要超过四周。

致畸性
在一个实验中,罗硝唑灌喂给每组20只,妊娠第6天到第15天的小鼠剂量。药量为水平为50、100、200 mg/kg/天。另外两组20只怀孕的老鼠作为对照。与对照组相比,每天给药200mg的母鼠的平均体重增加明显减少。中低计量组的每胎活胎数,每胎平均体重与对照组相当。给药200 mg/kg/天组,每胎活胎数略有下降。胎儿的内脏和骨骼进行检查,对照组和高剂量组没有发现罗硝唑致畸性的任何证据。200mg/kg/天组观察到四只畸形胎儿来自于同一胎,所以被认为是自身的基因缺陷[7]。

在第一项研究中,罗硝唑被灌喂给药3组15只怀孕从第7天到第15天的新西兰兔,计量分别是3,10、30 mg/kg/天。另外两组15只怀孕的兔子作为对照组。和实验组一样,除了3mg/kg/天 罗硝唑组。观察到罗硝唑的剂量水平分别为3和10mg/kg/天 组无致畸、胚胎毒性或胎儿毒性作用。观察到罗硝唑30mg/kg/天 组的母兔子体重增加量明显减少,胎儿出现畸形,包括心脏和大血管。兔子会自发地发生心脏和大血管畸形,对照组胎儿的发病率为0.4%到2.4%不等。观察到给药30mg/kg/天组的畸形的发生率是2.7 - 2.8%。作者的结论是心血管疾病在给予罗硝唑的孕鼠胚胎中发现畸形与治疗无关[8]。

总结:其实我并没有搜到关于“罗硝唑有致畸性”有确切结论的研究,更别说找到对人使用罗硝唑致畸案例。但是,就看以上两个实验,数据上可以看出高计量使用罗硝唑确实很可能有一定的致畸性,虽然文献作者给出来否定的结果,但是很可能是处于实验数据不显著等等的分析得出来的结论。实际上,很多医生,国家卫生局一类的机构,都认为罗硝唑,甲硝唑是致畸的。那既然如此,还是安全为上,孕妇,怀孕的宠物都不要使用为好。

长期毒性/致癌性
最具有参考价值的致癌性研究有两个[3]:

实验一:对大鼠进行的81周喂养研究。给大鼠分别口服罗硝唑0、5、10或20mg/kg/天。在20 mg/kg/天 组发现雄性和雌性的肺癌变率的增加并且具有统计意义。雄性和雌性的腺体癌变率也增加并且有统计学意义。

实验二:在小鼠进行的104周喂养研究,给小鼠分别口服罗硝唑0、5、10或20 mg/kg/天。雌性的良性乳腺发生率在10和20mg/kg 时增加,并且具有统计学意义。而雄性为20mg /kg/天。

这些研究的结论是NOAEL(为检测到毒性效应水平)为5mg/kg/天,安全系数(实验动物外推到人体的系数)为200。由安全限值=NOAEL/安全系数,所以安全限值=0.025mg/kg/天。

也就是说,人体长期摄入量在 0-0.025mg/kg/天,是安全的。

上述实验中,罗硝唑致癌的机制尚不清楚。目前也没有人因为罗硝唑致癌的报道和任何资料。

总结:罗硝唑目前没有让人致癌的报道,但是实验中长期高剂量的服用罗硝唑确实证明了它的致癌性。如果要长期接触罗硝唑,摄入量在0.025mg/kg/天 被认为是安全的。

甲硝唑是否也具有和罗硝唑一样的毒性呢?

罗硝唑和甲硝唑都属于硝基咪唑类化合物。都不具有皮肤,眼睛,呼吸道腐蚀性。

甲硝唑也被同样认为具有致畸性和致癌性,蛮有趣的是,实验数据显示甲硝唑似乎对癌变率有所提高,但是却不能得出确切的结论[9]。即便如此,仍然认为甲硝唑是致癌的。

世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单里面甲硝唑属于二类致癌物质(致癌性 四类>三类>二类>一类),虽然没有查到罗硝唑,但是由于和甲硝唑属于同一类,应该都属于二类致癌物。

综上所述,甲硝唑似乎和罗硝唑差不多哎。但,在最新的药典里有甲硝唑而没有罗硝唑,这意味甲硝唑有兽药批号,这也是大多数宠物医生开甲硝唑的原因。虽然它(对滴虫)没用,但是它合法。

为什么似乎甲硝唑和罗硝唑的副作用,毒副作用都差不多,但是甲硝唑有兽药批号而罗硝唑就没有呢?

可能是因为甲硝唑的运用很广泛,而罗硝唑很窄。

甲硝唑可以抗厌氧菌引起的系统或局部感染。对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。治疗破伤风常与破伤风抗毒素联用。还可用于口腔厌氧菌感染。罗硝唑主要用于抗火鸡鞭毛虫、滴虫病,抗熏浆菌及抗细菌作用。此外,还作为一种生长促进剂(现在已经禁止使用)

说了这么多!罗硝唑到底能不能用?

可以用

用法用量
10-30mg/kg/天,最高不超过 60mg/kg/天,一天一次,持续14天。《猫博士的猫病学》,《猫病学》都是这个推荐用量。
《Plumb's Veterinary Drug Handbook(2008)》807页提到在较高的剂量(50mg/kg,每日两次)时更有可能发生可逆的神经毒性可逆,但在较低剂量时也可能发生,对胃肠道也可能造成影响。可能会出现惊厥,发抖等神经性副作用,停药会逐渐消失。

根据其他情况可以适当延长使用时间。

我注意到网络上推荐用药偏大,并且一天两次。但是根据一份四只猫服用罗硝唑出现神经性毒性症状的报告来看,使用量大,频率高,很容易出现副作用。以及,用量大和频率高不能不代表好得快和不复发[10]。

在哪里买到?
有需求就有供给,会网购就可以(很明显了吧...)
建议买别人分装好的,或者是颗粒。
当然也有粉剂,纯度有10%和99%,可以买空胶囊分装,分装的时候要根据纯度计算清楚用量。
如果打算自己分装,建议带好手套和口罩。放在儿童和孕妇接触不到的地方。但是也不必过于紧张,就算不小心接触到一点,短期也没有大问题的。

滴虫的预防

提高猫咪的抵抗力:
即使家养,不喝生水的猫咪也会得滴虫,原因很迷。但是大部分被发现和抵抗力有关,比如患上猫艾滋有免疫缺陷的猫咪[10]。

做好家庭卫生:
不用多说,大家都知道,这个是必然的。

降低猫咪的密度:
尤其是降低幼猫的密度。幼猫更容易感染滴虫,如果是开猫舍的家庭,应该尽量不要把几窝小猫都放在一个房间,

滴虫是人畜共患病吗?

人也有滴虫病,确切叫阴道滴虫病,主要通过性传播,寄生虫叫胎儿五毛滴虫。和猫胎儿三毛滴虫病不是一个物种。不过也有一例人类感染胎三毛滴虫的案例,不过患者属于免疫缺陷人群。

总体上来说不用担心会感人上猫胎三毛滴虫,但有免疫缺陷的人群要注意不要去给猫咪铲屎啦。

参考文献
[1]Pan Y, Yi J, Zhou B, et al. Disposition and Residue Depletion of Metronidazole in Pigs and Broilers[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 7203.
[2]Wislocki P G, Bagan E S, Cook M M, et al. Drug residue formation from ronidazole, a 5-nitroimidazole. VI. Lack of mutagenic activity of reduced metabolites and derivatives of ronidazole[J]. Chemico-biological interactions, 1984, 49(1-2): 27-38.
[3]盖德化工网 > 化工字典 > 洛硝哒唑 https://m.guidechem.com/dict/detail-15387.html
[4]Summary of Evaluations Performed by the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additiveshttp://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v25je05.htm
[5]LANKAS, G.R., BOKELMAN, D.L.& SCOLNICK, E.M. (1988). Ronidazole (MK-0930), Summary of toxicologic studies. Unpublished report from Merck Institute for Therapeutic Research, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., Inc., West Point, PA, USA. Submitted to WHO by Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., Inc., NJ, USA.
[6]WAZETER, F.X., BULLER, R.H., GEIL, R.G. & REHKEMPER, J.A. (1969c).Two-year oral toxicity study of compound MK-930 (Ronidazole) in the beagle dog. Unpublished report from International Research and Development Corporation Mattawan, MI. USA. Submitted to WHO by Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., Inc., NJ, USA.
[7]WICKEY, R.E., PECK, H.M. & NOVEROSKE, J.W. (1976). MK-93 (Ronidazole). Teratogenic evaluation in the rat (TT #75-733-0 and75-733-1) and teratogenic evaluation in the rat (TT #76-702-0).Unpublished reports from Merck Institute for Therapeutic Research,Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., Inc., WestPoint, PA, USA. Submitted to WHO by Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., Inc., NJ, USA.
[8]ZWICKEY, R.E., PECK, H.M. & NOVEROSKE, J.W. (1975). Ronidazole.Teratogenic effect in the mouse (TT #75-702-0 and TT #75-702-1).Teratogenic effect in the rabbit (TT #75-703-0, TT #75-703-1, and TT #75-703-2). Unpublished reports from Merck Institute for TherapeuticResearch, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., Inc., West Point, PA, USA. Submitted to WHO by Merck, Sharp & DohmeResearch Laboratories, Merck & Co., Inc., NJ, USA.
[9]Roe F J C. Metronidazole: tumorigenicity studies in mice, rats and hamsters[J]. Metronidazole: Proceedings, Montreal, 1976: 132-137.
[10]Rosado T W, Specht A, Marks S L. Neurotoxicosis in 4 cats receiving ronidazole[J]. Journal of veterinary internal medicine, 2007, 21(2): 328-331.


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